Madagascar: Escape 2 Africa is gebaseerd op de gelijknamige animatiefilm. In dit tweede deel zijn Alex de leeuw, Marty de zebra, Melman de giraffe, Gloria het nijlpaard, de maki's en de sluwe pinguïns ontsnapt van Madagaskar, maar vervolgens beland op het vasteland van Afrika.

Madagascar: Escape 2 Africa zijn alle bekende dieren uit de film speelbaar, elk met zijn of haar eigen speciale vaardigheden. Zo kan Alex met dingen gooien, kan Marty schoppen, Melman kan zweven door zijn poten als helikopterwieken te gebruiken en Gloria kan zwemmen. De voormalige dierentuindieren moeten hun weg zien te vinden in Afrika al lopend, springend, zwemmend en soms zelfs vliegend in een helikopter. Daarbij moeten ze ook regelmatig vechten tegen de wilde dieren in Afrika.