Serph, de leider van de Embryon, dwaalt zonder doel rond door de levenloze straten van Nirvana. Serph's stam vocht in de Junkyard een gruwelijke oorlog in de hoop dat het licht van de hemel hen uit hun lijden zou verlossen. Op het einde verdween niet alleen Serph's wereld, maar ook de vrienden die hem hadden geholpen. Nirvana bleek niets anders dan een nieuwe hel te zijn. Wachters in witte uniformen verschijnen uit het niets en dreigen Serph als een niet-geautoriseerde Avatar Tuner te arresteren.

Shin Megami Tensei: Digital Devil Saga 2 gaat verder waar het eerste deel eindigde en is het vervolg en het laatste hoofdstuk van de reeks. Het grootste deel van de cast uit het eerste deel maakt zijn opwachting samen met een nieuw speelbaar personage, genaamd Roland, de leider van The Lokapala. Omdat dit deel aansluit op het eerste deel is het mogelijk om je savedata van het eerste deel in deel twee te importeren en zo door te gaan waar je gebleven was. Zo kun je verschillende voorwerpen meenemen naar dit vervolg.