Venom is teruggekeerd naar NY om de stad te infecteren met een leger symbioten. S.H.I.E.L.D. heeft Manhattan in quarantaine gesteld om de invasie in te dammen. Als resultaat is de stad van de hele wereld afgesloten. Spider-Man moet met vriend en vijand Venom overmeesteren en de invasie tegenhouden alvorens hijzelf geconsumeerd wordt door de symbioot.

Het lot van New York ligt in jouw handen. Spider-Man - Web of Shadows geeft je een ongekend level van gameplay keuzes en je bepaalt voor de eerste keer hoe spel speelt en verloopt. Kies hoe Spider-Man vecht, welke krachten hij upgradet, wie hij in het Marvel Universum helpt of bevecht en welk lot je over New York uitroept.

Denk goed na over je keuzes.

- Net als Spider-Man 1, 2 en 3 is deze game freeroam.
- Upgrade Spider-Man zijn vaardigheden.
- Switch tussen Spidey's rode en zwarte symbioot kostuum.
- Kies zelf welke vijanden je confronteert.