Het verhaal van Shadow Hearts: From The New World begint wanneer Johnny Garland, een zestienjarige detective die zijn vader, zus en zijn geheugen in een ongeluk is kwijtgeraakt, een zaak accepteert om een ontsnapte crimineel terug te vinden. Terwijl hij steeds dichter in de buurt van de crimineel komt, ziet Johnny plotseling iets bovennatuurlijks gebeuren: een groot monster verschijnt uit een groen licht (een "window") en slokt de crimineel op. Het blijkt dat er landelijk veel meer van dit soort incidenten hebben plaatsgevonden. Johnny krijgt hulp van Shania, een 21-jarige Native American die deze mysterieuze "windows" zoekt en vastbesloten is om haar spirituele krachten te gebruiken om tegen ze te vechten.