In Resident Evil 4 maak je opnieuw kennis met Leon S. Kennedy, het idealistische groentje van Raccoon City Police Department uit Resident Evil 2. Het is zes jaar na de vernietiging van Raccoon City. In die periode is de Amerikaanse regering erin geslaagd de misdadige Umbrella Corporation uit te schakelen.

Het is inmiddels 2004 en je sluit je weer aan bij Leon, die nu een Amerikaanse agent is met een supergeheime missie. Het is zijn taak om de ontvoering van de dochter van de president te onderzoeken. Zijn onderzoek brengt hem naar een mysterieuze locatie in Europa. Terwijl Leon oog in oog komt te staan met onvoorstelbare gruwelijkheden, moet hij uitzoeken wie of wat erachter zit.