In Resident Evil 5 zijn de graphics nog realistischer. Umbrella Corporation heeft haar werkzaamheden hervat in Afrika. Vele mensen zijn besmet geraakt met het T-virus waardoor ze in zombies veranderen. Als held mag jij natuurlijk weer op komen draven om deze wanpraktijken van Umbrella Corporation een halt toe te roepen.

Resident Evil omvat niet alleen een avontuur dat je in je eentje kunt doorlopen, het spel is speciaal gemaakt om samen te spelen. De held van het verhaal wordt geholpen door een dame met de naam Sheva. Dit betekent dat jij het spel samen met een vriend kunt spelen. Hierbij kunnen vrienden op een willekeurig moment online inloggen om mee te doen met jouw game.

Samenwerken is dan ook erg belangrijk in Resident Evil 5. Niemand uit jouw team mag gepakt worden door de vele zombies die in je nek willen bijten, en dus is het belangrijk dat je zuinig met je wapens omgaat en bovendien goed oplet dat je maatje niet gepakt wordt. Nieuwe gevaren liggen continu om de hoek, en horror sluipt rond in het hartje van donker Afrika.