Toen Resident Evil 4 in 2005 uitkwam voor de GameCube, waren zowel critici als fans volledig overdonderd. Het spel werd beschouwd als een sensationele heruitvinding van de overlevingshorror. De prachtige graphics en strakke besturing maakten van Resident Evil 4 een van de meest geprezen spellen aller tijden. Dit spel maakt nu een comeback op de Wii en dat zal de horror dichterbij brengen dan ooit tevoren.

Leon S. Kennedy was vroeger een idealistische nieuweling bij de politie van Raccoon City, maar tegenwoordig is hij agent voor de Amerikaanse overheid. Zijn huidige, strikt geheime missie is het redden van de dochter van de president. Ze heet Ashley en is ontvoerd door een mysterieuze organisatie.

Leon begint zijn onderzoek met een trip naar een afgelegen dorpje, ergens in Europa, waar hij een bende aggressieve dorpelingen tegen het lijf loopt. Deze dorpelingen hebben trouw gezworen aan Los Illuminados, de cult die achter de ontvoering van Ashley zit.