Metal Gear Solid: Portable Ops gaat verder waar Metal Gear Solid 3: Snake Eater op de PlayStation 2 eindigde. Naked Snake (Big Boss) heeft FOXHOUND opgericht in een poging om de waardevolle FOX-eenheid op te sporen, die verantwoordelijk waren voor een bloedige opstand in Zuid-Amerika. Het spel vindt plaats in 1970 en is de missende link in de Metal Gear-saga. Je krijgt dan ook meer te weten over terugkerende karakters zoals Para-Medic, Major Zero en Sigint. Daarnaast maak je ook een groot tragedie rondom Naked Snake mee, een verlies dat gebeurtenissen in de latere spellen in de Metal Gear Solid-tijdlijn in werking zet.

Metal Gear Solid: Portable Ops bevat een camerapositie vanuit de derdepersoon die geoptimaliseerd is voor het spelen op een draagbaar systeem. Op deze manier kun je meer zien van de omgeving, sneller bedreigingen herkennen en de beste plekken om te sluipen en om je te verstoppen ontdekken. Het verhaal wordt verteld aan de hand van volledig ingesproken tussenfilmpjes met 3D-modellen en originele art afkomstig van de prijswinnende tekenaar Ashley Wood.