Al duizend jaar voeren drie verschillende facties oorlog die in hun eigen ogen rechtvaardig is. Alledrie zien ze geen ruimte voor compromissen: slechts één weg is de juiste. De oorlog wordt inmiddels The Infinite War (De Oneindige Oorlog) genoemd en heeft zijn sporen achtergelaten in een universum dat ooit vrede kende.

Na eeuwen van strijd lijkt het erop dat het gevecht om de macht voor eens en voor altijd bepaald zou kunnen worden. Onder jouw strategische commando en leiderschap zal slechts één factie overheersen. De vraag is of het je zal lukken en jouw ras naar de overwinning kunt leiden, of dat je verantwoordelijk zult zijn voor hun uitsterven.

Het verschil tussen de omvang van verschillende units is enorm in Supreme Commander. Zo kunnen piepkleine robots platgestampt worden door gigantische units. Tegelijkertijd kunnen kleine bommenwerpers een poging doen een enorme experimentele unit neer te halen.

Niet alleen verschillen de units van omvang, ook op het gebied van gevechten kun je kiezen of je je concentreert op een klein grondgevecht of dat je helemaal uitzoomt en de complete oorlog bekijkt. Vanuit dat uitgezoomde perspectief kun je meerdere strategische aanvallen plannen. Bij die aanvallen kun je gebruik maken van grond- water- en luchttroepen.