Maak je klaar voor zo'n episch verhaal dat het alleen maar in het Smithsonian museum kan gebeuren. Larry Daley is museumbewaker en hij ontdekt dat zijn favoriete expositie uit New York wordt overgebracht naar het Smithsonian. Vervolgens wordt het verhaal van Night at the Museum: Battle of the Smithsonian een beetje raar.

Larry wordt gebeld door een miniatuur cowboy, Jedediah, die hem vertelt dat de Egyptische heerser Kahmunrah en een drietal (Ivan de verschrikkelijke, Napoleon, en Al Capone) het plan hebben om het museum in te nemen. Daarna moet de rest van de wereld volgen. Het is aan Larry om te zorgen dat het Smithsonian er weer normaal uitziet voordat de zon op komt.

In de game, Night at the Museum: Battle of the Smithsonian, is het uiterlijk en de stem van hoofdpersonage Larry verwerkt. Larry wordt in de gelijknamige bioscoopfilm gespeeld door Ben Stiller. Dit spel zit vol met puzzels en actie, en mocht het nu even te moeilijk worden dan kan je een handige helpfunctie raadplegen om je door het spel heen te leiden. Night at the Museum: Battle of the Smithsonian is echt een spel voor iedereen in de familie met puzzels en avontuur voor jong en oud!