Duke Nukem - Manhattan Project is een geheel nieuw PC spel met in de hoofdrol niemand minder dan de ongekroonde koning van de aktie. In New York City vecht Duke zich een weg over de daken van wolkenkrabbers en door smerige metro stelsels op jacht naar de naar macht hongerende schurk, Mech Morphix. Mutanten van allerlei soort worden op Duke losgelaten, inclusief de Varkensklabakken, tijdens zijn jacht op Morphix door acht enorme omgevingen, het gemene slijm G.L.O.P.P. dat de oorzaak is van alle ellende vermijdend. In totaal zijn er 14 verschillende unieke, gemuteerde wezens die met elkaar gemeen hebben dat ze graag Duke voor ontbijt willen. Van met Uzi's zwaaiende alligators to 3 meter grote kakkerlakken - Duke is in aktie om de bugs te bestrijden en de dames te verblijden. Uiteraard wordt het een smerige bende in de 'Big Apple' als Duke langskomt met zijn pijpbommen, een machine-geweer, een raketwerper en een pulse-geweer, maar wat moet je als held? Deze 3D platform spel toont Duke in derde persoons aanzicht. De dynamische camera volgt Duke om gebouwen en door tunnels en dat van alle kanten.