Marvel Trading Card Game is gebaseerd op het gelijknamige ruilkaartspel van Upper Deck. In het spel kun je meer dan 800 kaarten verzamelen die gebaseerd zijn op Marvel karakters. Je kunt je eigen deck samenstellen en verschillende uitdagingen aangaan om meer kaarten te verzamelen. Zo kun je bijvoorbeeld kaarten krijgen gebaseerd op legendarische Marvel karakters zoals Spider-Man, The Incredible Hulk, de X-Men, de Avengers, de Fantastic Four, Ghost Rider en nog veel meer karakters. In het spel zit een Story modus waar je kunt kiezen om als held of schurk te spelen en het in een reeks gevechten moet opnemen tegen vijanden. Tussen de gevechten door wordt geheel in stripboekstijl het verhaal uit de doeken gedaan. Hierin kun je ook kiezen wat je volgende stap zal zijn. Zo kun je ervoor kiezen meteen naar de volgende vijand te gaan of een zijroute te nemen en daar extra kaarten verdienen. Het spel maakt gebruik van Upper Decks versus systeem. Hierin begint elke speler het spel met zijn eigen team van Marvel karakters en moet je je kaarten proberen te verdedigen. Op de DS kun je via een lokaal network draadloos tegen andere spelers gevechten houden. Daarnaast kun je ook via de Nintendo Wi-Fi Connection spelers van over de hele wereld uitdagen.