Niko Bellic, Johnny Klebitz en Luis Lopez hebben één ding gemeen: ze wonen in de gevaarlijkste stad van de Verenigde Staten. In Liberty City draait alles om geld en status en als je dat niet hebt, verandert de Amerikaanse droom al snel in een ware nachtmerrie. Niko probeert zijn verleden achter zich te laten en wil een nieuw leven opbouwen. Johnny is lid van de motorbende The Lost en belandt midden in een felle strijd om de macht over de stad. Luis is parttime gangster en assistent van de legendarische nachtclubeigenaar Tony Prince (beter bekend als ''Gay Tony''). In zijn wereld is niemand te vertrouwen en heeft iedereen een prijs. Wanneer de levens van deze drie mannen elkaar kruisen, heeft dit verwoestende gevolgen. Ze moeten alles op alles zetten om te overleven in een stad die uiteen wordt gescheurd door geweld en corruptie.